"Che: Guerrilla" arranca con el Che (Benicio del Toro) en lo más alto de su popularidad y poder tras la revolución cubana, cuando pronuncia un vehemente discurso en las Naciones Unidas, reafirmando su compromiso con la lucha del Tercer Mundo contra el imperialismo de los EE.UU. Más que un soldado, el Che es una glamurosa figura de nivel mundial. De repente desaparece sin dejar rastro. ¿Por qué se ha ido de Cuba? ¿Adónde ha ido? ¿Acaso sigue con vida? El Che reaparece de incógnito en Bolivia, irreconocible y realizando operaciones encubiertas. Organiza un pequeño grupo de camaradas cubanos y reclutas bolivianos para comenzar la Gran Revolución Latinoamericana. La campaña boliviana del Che es una aventura de tenacidad, sacrificio, idealismo y guerra de guerrillas que en último término fracasa, conduciendo al Che a su muerte.